每經(jīng)記者｜甄素靜    每經(jīng)編輯｜何小桃 楊軍    

記者|甄素靜

編輯|何小桃?楊軍?易啟江?校對(duì)|許紹航

近日，國(guó)際功夫巨星李連杰在微博公開自述甲亢患病經(jīng)歷，他坦言甲亢“改變了我的面容”，眼球突出，“擔(dān)心沒有人想看到我的樣子”，再度將甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）這一內(nèi)分泌疾病推向公眾視野。

這位曾以矯健身姿征服銀幕演員，道出了全球數(shù)千萬(wàn)甲亢患者共同隱痛，疾病帶來(lái)的不僅是心悸、手抖、消瘦等癥狀，還有容貌改變及反復(fù)復(fù)發(fā)的治療困局?！睹咳战?jīng)濟(jì)新聞》記者在采訪中了解到，在中國(guó)，甲亢患病率雖不足1%，但臨床就診患者近年來(lái)有增多趨勢(shì)，而治療藥物仍以甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶為主，這兩款藥物已沿用數(shù)十年，停藥后復(fù)發(fā)率高達(dá)40%~50%，而以TSHR 靶向單抗為代表的生物創(chuàng)新藥已進(jìn)入臨床階段，有望使治療從抑制激素轉(zhuǎn)向免疫干預(yù)。

深圳市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科李海燕在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)指出，甲亢的好發(fā)年齡集中在20歲至50歲的中青年女性群體，女性發(fā)病率顯著高于男性，約為男性的4倍至6倍。“甲亢突眼（甲狀腺相關(guān)眼病，TED）并非所有患者都會(huì)出現(xiàn)，但一旦發(fā)生治療通常有一定難度”。

從“眼球突出”到“終身服藥”的心理重壓

李連杰在微博中寫道：“當(dāng)我摔斷了腿或胳膊，痊愈后我還能繼續(xù)工作。但這個(gè)病改變了我的面容。我照鏡子，發(fā)現(xiàn)眼球都突出來(lái)了。我想完成自己的演藝生涯，但我擔(dān)心沒有人想看到我的樣子?！彼麑⒓卓悍Q為“人生中最艱難的時(shí)期”，這種對(duì)容貌的焦慮與對(duì)未來(lái)的不確定感，在無(wú)數(shù)普通患者身上同樣真實(shí)地發(fā)生著。

李連杰

同樣是甲亢患者的陳金（化名）描述自己的眼睛變形：“看見我的人都以為我醫(yī)美了，朋友說(shuō)我老瞪著眼睛干嘛……左上角和右上角凸出來(lái)了?！标惤鹫f(shuō)她曾去看了眼科，沒給什么好的建議，只說(shuō)眼睛有點(diǎn)閉不上，不嚴(yán)重。她還向病友追問(wèn)探討：“這種突眼還有救嗎？”針對(duì)該情況，陶然（化名）則選擇了中藥加針灸，她坦言：“如果可以的話我希望我的中藥有用，不然我就白遭罪了，我喝的中藥巨難喝?！?/span>

湖北中醫(yī)藥大學(xué)杜薇發(fā)文指出，甲狀腺相關(guān)眼?。═AO）在成人眼眶疾病中發(fā)病率最高，約占20%，該病與甲狀腺功能相關(guān)且影響眼眶，屬于特異性自身免疫性疾病。甲狀腺相關(guān)眼病常見的臨床表現(xiàn)有眼瞼退縮、眼球突出、眼瞼腫脹、復(fù)視、眼球運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)限制性斜視、暴露性角膜炎、角膜潰瘍甚至視神經(jīng)病變等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，該病危險(xiǎn)因素及病因主要為吸煙、硒缺乏、自身免疫、基因、環(huán)境等，但目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。

李海燕指出，突眼可能發(fā)生在甲亢確診之前，更多出現(xiàn)在診斷甲亢的同時(shí)或診斷后，“控制好甲亢的同時(shí)，嚴(yán)重突眼可采用激素、放療、眼眶減壓等治療手段”，直到近年出現(xiàn)靶向單抗藥物。對(duì)于面容的改變，李主任表示：“輕度突眼多數(shù)可恢復(fù)接近正常，嚴(yán)重的想完全一點(diǎn)都看不出來(lái)其實(shí)也很難?！?/span>

另一位患者“黃巖”則因心率問(wèn)題備受折磨：甲亢心率高直接讓住院了。心率我最高也就沖到160，高的時(shí)候140左右。就是講個(gè)話激動(dòng)一下140～150。走路啥的最高沖到135。如果慢慢走105。我在不知道甲亢的時(shí)候，去背了24小時(shí)心電圖。高得嚇人。

陳金治療經(jīng)歷更為復(fù)雜。她自述稱：”吃了兩個(gè)月的藥甲亢變甲減了，身上腫，排不掉，我不知道為什么（得）甲亢的，但甲亢期間我還胖了15斤，曾去醫(yī)院是去查胰島素抵抗的，查出來(lái)甲亢+糖前?！?/span>

李海燕在采訪中提到，確實(shí)有甲亢患者治療中會(huì)出現(xiàn)甲減，李海燕表示，抗甲狀腺藥物引起的甲減通過(guò)減少藥物劑量即可恢復(fù)。但碘-131治療引起的甲減大概率需要終身服藥。她觀察到，許多患者一聽“終身服藥”四個(gè)字，心理負(fù)擔(dān)極大。不過(guò)其強(qiáng)調(diào)甲減的治療藥物安全性好，不必過(guò)度擔(dān)心，還是要根據(jù)病情遵醫(yī)囑選擇治療方案。

臨床困境：

多年未變的口服藥與40%復(fù)發(fā)率

據(jù)中國(guó)人民解放軍空軍特色醫(yī)學(xué)中心介紹，甲亢治療方法主要包括抗甲狀腺藥物（ATD）治療、手術(shù)治療和碘-131治療。

“因口服藥使用簡(jiǎn)便，僅需藥片即可完成治療，在國(guó)內(nèi)甲亢治療方案中，口服抗甲狀腺藥物（ATD）占據(jù)了絕大部分，但甲亢治療藥物目前只有兩大類藥。”李海燕在采訪中直言，即甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU），分別于1940年代和1950年代進(jìn)入臨床，此后多年，全球范圍內(nèi)該領(lǐng)域幾乎沒有真正意義上創(chuàng)新藥物問(wèn)世。

對(duì)于該領(lǐng)域創(chuàng)新藥布局及研發(fā)情況，李海燕分析認(rèn)為，甲亢發(fā)病的免疫通路復(fù)雜，藥物靶點(diǎn)有限，且原研藥低價(jià)、企業(yè)研發(fā)投入意愿低，目前無(wú)新型抗甲亢藥上市，僅突眼領(lǐng)域有靶向單抗新藥可用。

針對(duì)藥物治療能否實(shí)現(xiàn)痊愈的問(wèn)題，李海燕表示，甲亢屬于慢性病，藥物治療有一定療程，部分患者在達(dá)到療程后可以停藥。但她強(qiáng)調(diào)，用藥療程較長(zhǎng)，通常需要一年半至兩年的治療時(shí)間。如果在此期間癥狀完全控制、甲狀腺功能穩(wěn)定、抗體轉(zhuǎn)陰、藥物用量很少，方可遵醫(yī)囑考慮停藥。

根據(jù)CIC灼識(shí)咨詢執(zhí)行董事盧李康提供的數(shù)據(jù)，規(guī)范抗甲狀腺藥物（ATD）治療的臨床緩解率（停藥后一年甲狀腺功能正常）約為40%~60%，而停藥后長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率部分研究顯示可達(dá)50%。復(fù)發(fā)率高的原因包括療程不足（建議18-24個(gè)月）、TRAb抗體未轉(zhuǎn)陰以及患者生活習(xí)慣。

李海燕在臨床中同樣感受到這一痛點(diǎn)：“停藥以后復(fù)發(fā)率比較高，基本上超40%的人都會(huì)復(fù)發(fā)?！?/span>她坦言，甲亢停藥后的復(fù)發(fā)時(shí)間并無(wú)固定規(guī)律，復(fù)發(fā)與環(huán)境因素密切相關(guān)，包括精神壓力、應(yīng)激、碘攝入量等。有的患者停藥半年后復(fù)發(fā)，也有的多年保持穩(wěn)定，但因一次重大精神刺激或工作壓力突然復(fù)發(fā)。她強(qiáng)調(diào)，盡管復(fù)發(fā)時(shí)間不確定，但甲亢的總體復(fù)發(fā)率較高，可達(dá)40%以上。

除了復(fù)發(fā)率高，當(dāng)前治療的另一大未滿足需求是抗甲狀腺藥物副作用需要密切監(jiān)測(cè)。盧李康在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)分析認(rèn)為，現(xiàn)有的ATD僅抑制激素合成，“不能根治免疫紊亂”，且缺乏能有效預(yù)警嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏或爆發(fā)性肝損傷的方法。李海燕也提到，藥物副作用“個(gè)體差異大，無(wú)法提前預(yù)測(cè)，需定期監(jiān)測(cè)預(yù)警”。而1.5-2年的長(zhǎng)療程導(dǎo)致患者極易擅自停藥，進(jìn)一步推高了復(fù)發(fā)率。

產(chǎn)業(yè)破局：國(guó)產(chǎn)TSHR、改良劑型探索

在治療方案中，李海燕指出，放射性碘治療相較藥物更具根治性，甲亢不易復(fù)發(fā)，但甲減的發(fā)生率較高。她明確，放射性碘治療主要適用于反復(fù)復(fù)發(fā)、藥物副作用（如過(guò)敏、嚴(yán)重肝功能損害、粒細(xì)胞減少）無(wú)法耐受、或長(zhǎng)期用藥無(wú)法停藥的患者，這類患者更適合接受碘-131治療。

在傳統(tǒng)藥物、治療方式創(chuàng)新乏力的背景下，原研新藥和改良型新藥進(jìn)展備受關(guān)注。去年底，長(zhǎng)春高新宣布將旗下金賽藥業(yè)自主研發(fā)的GenSci098注射液（人源化促甲狀腺激素受體（TSHR）拮抗型單克隆抗體）除大中華區(qū)外全球權(quán)益授權(quán)給Yarrow Bioscience，交易總額最高可達(dá)13.65億美元。

據(jù)長(zhǎng)春高新介紹，GenSci098注射液為治療用生物制品1類新藥，通過(guò)特異性與甲狀腺或球后組織內(nèi)TSHR結(jié)合，阻斷其與自身抗體結(jié)合，進(jìn)而抑制甲狀腺激素的合成和釋放、抑制甲狀腺細(xì)胞的增殖、阻止透明質(zhì)酸和炎癥因子釋放，從而發(fā)揮改善甲亢的作用，并同時(shí)具有改善突眼的作用。目前，GenSci098注射液分別用于治療甲狀腺相關(guān)眼病和彌漫性毒性甲狀腺腫相關(guān)適應(yīng)癥研究，目前該藥物正處于 I 期臨床開發(fā)階段。

在傳統(tǒng)仿制藥領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)格局同樣值得關(guān)注。盧李康介紹，部分企業(yè)在探索甲巰咪唑緩釋片或口溶膜劑，旨在通過(guò)平穩(wěn)血藥濃度降低對(duì)肝臟和胃腸道的瞬時(shí)壓力，提高患者依從性。此外，透皮貼劑等新型劑型若能證實(shí)安全性優(yōu)勢(shì)，將首先用于對(duì)口服藥不耐受、肝功能異?；蛐栝L(zhǎng)期慢病管理的患者，有可能開辟出一個(gè)新的高端細(xì)分市場(chǎng)，與傳統(tǒng)口服藥形成差異化互補(bǔ)。

在中西醫(yī)結(jié)合方向，國(guó)內(nèi)企業(yè)也進(jìn)行了特有布局。盧李康指出，許多藥企通過(guò)中成藥聯(lián)合ATD，試圖調(diào)節(jié)免疫、降低復(fù)發(fā)率并減輕西藥副作用。而陶然的經(jīng)歷也是這一路徑的縮影，為了減緩眼突等癥狀，她選擇中藥加針灸，盡管剛開始喝中藥、并且”巨難喝”，但她對(duì)效果抱有很高期待。

免疫干預(yù)及靶向能否改變甲亢治療格局？

展望未來(lái)3~5年，盧李康認(rèn)為，改良劑型與慢病管理最可能率先實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，而免疫干預(yù)與靶向治療則最具顛覆潛力。具體而言，針對(duì)Graves眼病的IGF-1R抗體、針對(duì)抗體清除的FcRn抑制劑等生物靶向藥，有望將治療從“單純抑制激素合成”轉(zhuǎn)向“調(diào)節(jié)免疫紊亂”，從根本上改變現(xiàn)有用藥格局。

不過(guò)，新藥從研發(fā)到臨床仍需時(shí)間，藥企布局積極性也偏低。李海燕講述了其所在的醫(yī)院GCP中心尚未承接甲亢相關(guān)新藥試驗(yàn)，“目前項(xiàng)目集中于糖尿病、減重、降尿酸等，甲亢創(chuàng)新藥項(xiàng)目少”。她分析原因時(shí)指出，因?yàn)榧卓核幬锇悬c(diǎn)機(jī)制研究有限，同時(shí)企業(yè)研發(fā)投入不足，“降糖藥國(guó)內(nèi)外知名藥企偏多，但甲亢確實(shí)很少”。

對(duì)于患者而言，他們?nèi)詫?duì)治療抱有較高期待，在與患者交流中，陳金說(shuō)已準(zhǔn)備找醫(yī)生開硒酵母片“防凸眼”。而黃巖則在反復(fù)的抽血與復(fù)查中勉力維持：“我現(xiàn)在全心全意投入甲亢治療。”而未來(lái)，改良劑型、免疫靶向、聯(lián)合療法等這些前沿療法能否真正改寫40%的復(fù)發(fā)率，能否讓“眼球突出”不再成為患者的心魔，答案或許就在未來(lái)三到五年的臨床數(shù)據(jù)之中。

（免責(zé)聲明：文章內(nèi)容和數(shù)據(jù)僅供參考，不構(gòu)成投資建議。投資者據(jù)此操作，風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)。）

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